“为何先进的查无异常基因检测仍找不出病因 ？”临床实践中
，医生可能会遭遇到患者或家属发出的从到测何这类质疑 。特别是精准基因结局当部分患者的基因检测报告可能显示“阴性”结果，或检测结果难以完全解释患者临床症状时 ，诊断组暗诊疗质疑声会越发高涨。区变这类患者的异检三角洲行动透视科技病因，可能与基因组中一个长期以来研究相对有限的改写基因组“暗区”——非编码区有关。

如果基因是查无异常一本书 ，外显子就是从到测何书中直接传达故事情节的文字 ，而非编码区则是精准基因结局段落间的空白。传统观念认为 ，诊断组暗诊疗只有“文字”才承载信息。区变然而，异检现代遗传学发现，改写这些“空白”区域同样藏着关键指令，查无异常一旦出错也会导致疾病发生  。

人类非编码基因组中的三角洲行动辅助软件功能元件[1]

被忽视的基因组“暗区”：

非编码区

在人类基因组中 ，编码蛋白质的外显子区域仅占约2%，而非编码区域占据了98%。20世纪末至21世纪初 ，部分研究曾将非编码区称为“垃圾DNA”，但实际情况并非如此。

非编码区主要包括内含子  、调控元件（如启动子 、增强子）、三角洲行动科技下载非编码RNA基因及染色体结构区域（如端粒、着丝粒）等。在遗传病致病变异研究中
，除经典的外显子变异及近剪接位点变异（指距离外显子-内含子边界±2bp内的变异）外，越来越多研究发现了致病的深度内含子变异（指距离剪接位点50个碱基以上的DNA序列改变）。这类变异可能通过多种机制致病
：

►创造新的剪接位点 ，导致异常“假外显子”插入成熟mRNA；

►破坏正常的剪接增强子或沉默子；

►影响基因的调控元件；

►改变非编码RNA的功能 。

典型案例  ：

破解苯丙酮尿症家庭的三角洲行动透视免费“第二变异”之谜

一对夫妇曾生育一个苯丙酮尿症患儿（现年7岁） 。该患儿既往在外院经全外显子组测序（WES） ，仅检出母源性致病变异（位于PAH基因11号外显子区域），但始终未能明确第二致病等位基因。

为了评估家族再生育风险，患者接受了迪安诊断增强型全外显子组测序技术（扩展覆盖深度内含子区域）复测 。除了再次确认患儿携带母源PAH基因11号外显子区域的致病性杂合变异以外，突破性检出了父源性深度内含子变异（位于PAH基因10号内含子区域），明确了该患儿病因，三角洲行动免费科技为夫妇再生育提供精准遗传咨询指导 。

全外显子组测序技术（扩展覆盖深度内含子区域）

检测结果

传统检测的盲区：

为什么WES或靶向基因Panel

会遗漏这些变异？

临床常用的全外显子组测序 (WES) 或者靶向基因Panel ，主要针对外显子编码区域设计，其技术原理决定了它在检测非编码区变异方面存在天然局限：

#

捕获探针覆盖不足

常规WES探针主要靶向外显子编码区及邻近剪接位点
，对深度内含子区域
、启动子、增强子等非编码区域捕获效率极低 。

# 同聚物区域测序偏差

如腺嘌呤 、三角洲行动科技下载鸟嘌呤等连续重复的同聚物区域易出现测序错误。

#

大片段缺失/插入的断点常位于非编码区  ，WES因短读长特性无法跨越断点区域，难以精确定位。

#

注释信息缺乏

现有数据库中收录的变异，集中于编码区 ，对非编码区变异的功能注释不足
，限制了非编码区致病变异的三角洲行动自瞄免费解读。

如何照亮基因组“暗区” ？

面对非编码区致病变异对临床诊断带来的挑战，我们可以采取多层次的解决方案：

1

扩展捕获探针

在WES检测探针中针对性补充已知致病非编码区的捕获探针，提升基因组“暗区”变异的检出率
。

2

RNA-seq补充

RNA-seq需结合DNA测序结果，重点分析异常剪接事件或差异表达基因。

3

WGS策略

对临床高度怀疑单基因病，但WES检测结果为阴性的患者 ，可补充全基因组测序 (WGS) 策略 。三角洲行动锁头免费

4

功能验证

对WES或WGS检出的可能影响剪接的变异 ，可进行minigene剪接实验等功能实验验证
。

随着基因组学技术的进步，我们正逐步揭开基因组“暗区”的神秘面纱。非编码区不再是理论上的概念，而是具有实实在在临床诊断价值的区域
。对这些区域的拓展检测，可能是三角洲行动无后座代码解开疑难病例诊断之谜的关键密码，将为疑难未确诊患者带来新的希望
。

迪安诊断采用创新性的探针设计思路
，将非编码区已知致病性变异补充进多项遗传病检测探针中，助力遗传病的精准诊断和个性化健康管理。

迪安诊断涉及非编码区致病变异的检测项目

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